A Circulation múlt év novemberi számában közlemény jelent meg Thanassoulis és Ramachandran tollából a coronariabetegségek genetikai hátteréről. Óriási előrelépés történt 2001-ben az emberi géntérkép megfejtésével és annak 2005–ben történt publikálásával. Forradalmian új utat nyitott annak megértése, hogy a genetikai anomáliák a szív-érrendszer megbetegedéseiben is szerepet játszanak. Idetartozik a felnőttkori szívizominfarktus és a genetikai markerek összefüggése. Ezen vizsgálatok szükségességét az a tény alapozta meg, hogy a megbetegedések csak mintegy 50%- a magyarázható a hagyományos kockázati tényezőkkel, mint az elhízás, cukorbetegség, magas vérnyomás, tehát az un. Framingham kockázati besorolással .A betegek fele az alacsony kockázatú csoportba tartozik . Emiatt új biológiai és biokémiai kockázati markerereket kellett keresni és találni, melyek azt is megmagyaráznák, hogy egyes családokban miért fordul elő kétszer annyi infarctus mint másokban. A szívinfarktuson átesett betegek 15 –20 %a semmiféle kockázati tényezővel nem bír. Emiatt számos tudományos –klinikai csoport indított olyan széleskörű genetikai vizsgálatokat, mely igyekszik ezekre a tényekre választ adni. A génállomány és betegségek előfordulásának összefüggését célzó tanulmányok (genome wide association study) számos genetikai locuson, a génállomány különböző pontjain olyan kromoszomális eltérést mutattak ki, melyek különbözősége és az infarktus gyakoriság között összefüggést mutat. Magyarán az ezen genetikai variánsokat mutató emberekben szignifikánsan több infarktus fordul elő. Számos olyan mutációt ismerünk, melyek ilyen összefüggést mutatnak. Legjobban tanulmányozott locus az ún. 9p21, tehát a 9. kromoszóma rövid karján található gén, másik nevén a CDKN2A, CDKN2B. locus. Funkciója kevéssé ismert, úgy tűnik, hogy a gén egerekben történő hatástalanítását (knock outolását) követően a simaizom sejtek túlzott szaporodása (hyperproliferációja) áll elő, az állatok halálozása is jelentősen romlik, ezzel teljesen új megvilágításba helyezve az érfalproliferáció és érszűkület kialakulását. Dandona és munkatársai kutatásai alapján ez a genetikai mutáció az atheromás plaque vastagságát is növeli és iniciálja az atherosclerosis folyamatát. Emellett számos új genetikai locust vizsgáltak a különböző munkacsoportok a szívinfarktussal összefüggésben. Eddig több mint 100 ilyen mutáció került vizsgálatra. Nagy jelentőségű például a kinesin 6 variáns vizsgálata, mely egy motor proteint kódol, mely szerepet játszik az ATP kémiai energiájának mechanikai munkává történő átalakításában. Ezt az ún. Women’s Health Study ( Shifmann, Chasmann és munkatársaik Kaliforniából) során igazolták több, mint 25000 hölgy genetikai vizsgálatával. Az eltérő alléllal bíró betegekben (eltérő génszerkezet, mely általában egy nucleotid megváltozá-sának következménye- SNP, single nucleotide polymorphism ) 34 %-kal nőtt az infarktusgyakoriság. Vizsgálatok történtek a különböző lipoproteinek vonatkozásában is. 26 HDL (magas denzitású), 16 LDL (alacsony denzitású lipoprotein mutációt, 26 triglycerid szintet érintő, 42 vércukorszintet érintő, diabetogén locust vizsgáltak eddig. Emellett 6 olyat, mely a C reaktiv protein pontmutációját okozza és 10 olyat, melynek szerepe lehet a magas vérnyomás kialakulásában. Az adatok alapján a szerzők szerint ezen mutációk mintegy 1, 1–1, 3- szorosra emelhetik az infarktusgyakoriságot. 9p21 esetén ez 1, 29. Ennek ellenére a szerzők úgy gondolják, hogy a genetikai score bevezetése nagyot nem javít a hagyományos Framingham score pontosságán. Ikervizsgálatokban a szívizominfarktus relatív rizikója 1,5–2,9, tehát viszonylag nagy, amely mégiscsak jelzi a genetikai tényezők fontosságát. Szerepe lehet a különböző gének interakciójának és a gén –környezet hatásoknak. A genetikai mapping korszak kezdetén számos kérdés megvála-szolatlan ezen vizsgálatok használhatóságát illetően. A genetikai információk nem elegen-dőek az infarktus előrejelzéséhez. Nem lehetetlen, hogy a genetika fejlődése új perspek-tívákat nyit a coronariabetegség örökletességének megértésében, és így egy újfajta egyénre szabott gyógyítási lehetőséget nyújt majd. Jelenleg mindenképpen fontos a klinikumban a családi háttér tisztázása. A genetika fejlődése és a genome wide associált vizsgálatok kiterjesztése új stratégiákat nyújthat a cardiovasculáris betegségek gyógyításában, esetleg megelőzésében.

Contemporary Reviews in Cardiovascular Medicine

Genetic Cardiovascular Risk Prediction

Will We Get There?

George Thanassoulis, MD; Ramachandran S. Vasan, MD

Circulation , 2010 122 , 2323

A kinesin family member 6 variant is associated with coronary heart disease in the Women's Health Study.

Shiffman D, Chasman DI, Zee RY, Iakoubova OA, Louie JZ, Devlin JJ, Ridker PM.

Dandona S, Stewart AF, Chen L, et al. Gene dosage of the common variant 9p21 predicts severity of coronary artery disease J Am Coll Cardiol 2010; 56: 479-486